自COVID-19大流行已有两年的时间，依照近日我国台湾地区卫生部门所发布的数据，自2022年1月至今，全台共有超600万人确诊。重症患者累计11753人，其中死亡10030人，死亡人数占重症人数的85.3%，老年人的死亡比例尤为可怖。由此可见，对于重症患者的治疗方法仍需不断研究开发。同时对于病毒感染后的长期后遗症，也引起了越来越多的关注。有关于Long COVID的文章也越加频繁的见诸于在国际媒体与WHO的相关报告中。

今天要与大家分享一篇近期发表于《Nature》的文章，文章通过使用生酮饮食疗法，促进了动物的抗病毒免疫，有效改善了COVID感染后小鼠的T细胞功能紊乱的状态，有利于抵抗由于病毒感染所造成的肺组织纤维化，并且提高了感染小鼠生存率。

实验首先纳入了5组人类受试：健康对照，COVID轻症，COVID重症，流感病毒重症，细菌感染重症，比较五组患者血清以及支气管肺泡灌洗液的炎症因子，以及干扰素的浓度。结果发现COVID 重症患者的免疫响应出现紊乱，多项炎症因子，干扰素的表达不及流感病毒重症患者。P1

针对于此前报道：①重症COVID患者的CD4+ T细胞功能受损，②β-羟基丁酸（BHB）可以帮助小鼠缓解COVID的症状。研究人员在体外将BHB加入CD4+ T细胞培养基。结果发现BHB的加入，可以有效促进人员和鼠员的CD4+ T细胞的分化，增加干扰素的分泌。P2

一旦使用干扰RNA沉默T细胞中的酮体分解通路中的关键基因BDH1，外源添加BHB就不再能够影响CD4+ T细胞的分化和干扰素分泌了。 P3

细胞能量代谢分析显示，BHB的存在，导致T细胞最大耗氧量（呼吸潜力）大幅提高。相反，抑制电子传递链中的复合体I,III,IV,则会导致CD4+ T细胞的干扰素分泌下降。使用SCENITH检测不同代谢通路的能量贡献变化，发现BHB的加入可有大幅提升线粒体内能量供应水平，但葡萄糖代谢依赖的ATP产出受到了极大的抑制。暗示线粒体更加偏好使用BHB分解后产生的乙酰辅酶，而非由糖酵解生成的乙酰辅酶。P4

利用C13分别标记葡萄糖和BHB，监测两者的代谢流。结果表明，BHB加入后，成为TCA循环中乙酰辅酶的主要提供者。而葡萄糖中的标记碳，多数出现于糖酵解及戊糖磷酸通路之中。同样，BHB的加入也会为谷氨酸，天冬氨酸，谷胱甘肽的合成提供原料，而谷胱甘肽作为细胞内的还原剂，可以抵抗ROS诱导的氧化应激，对于维持CD4+T细胞的正常功能起着重要作用。P5

通过对于不同代谢通路中，多种限速酶基因表达的检测，发现BHB可以促使包括：脂肪酸氧化，氨基酸合成，氧化磷酸化，TCA循环等多通路内的酶基因表达上调。而这也恰恰弥补了COVID-19 重症患者血清中多种氨基酸含量下降，GSH/GSSH稳态平衡受损的特征。P5

最后研究人员直接使用生酮饲料喂食COVID感染小鼠了，采样检测后发现，小鼠外循环中BHB含量明显上升，CD4+T细胞的功能（分泌干扰素）得到恢复，同时生酮饮食也下调了支气管肺泡灌洗液中，与纤维化相关基因的表达。总体来看，生酮饮食可以提高重症小鼠的总生存率，并促使机体快速清除病毒，减轻肺损伤。P6

新冠肺炎重症和危重症患者一直是新冠肺炎救治的重点和难点。该项实验在小鼠模型中表明，生酮饮食和将BHB作为酮酯饮料提供给COVID19感染小鼠，可以帮助宿主恢复严重感染的呼吸道中的CD4+ T细胞代谢和功能，最终降低感染小鼠的死亡率。因此，生酮饮食可能有助于减少呼吸系统患者的呼吸需求，应在专门针对SARS-CoV-2感染的高危患者中考虑将其作为辅助治疗手段。