敲除daf-2延长寿命

自古以来，长命百岁都是人类至高的追求，医学发展到现在，科学家们早就开始研究基因调控对于寿命的影响。

大约30年前，生物学家首次发现可调控生物寿命的关键基因daf-2。daf-2基因编码IGF-1一种（类胰岛素生长因子）的受体蛋白，该基因的突变可将线虫的寿命延长一倍以上。此前的研究已经表明，正常条件下DAF-2可通过AKT通路，抑制一种关键的转录因子DAF-16的活性。而在DAF-2突变型的线虫体内，DAF-16的活性不再受到抑制，通过与染色体的相互结合，DAF-16可对细胞的基因转录造成极大影响，从而在宏观上，延长线虫的个体寿命。

今天要与大家分享的文章，从组织特异性的角度，分析了不同组织间daf-2的表达对于线虫寿命的影响。该研究由北京生命科学研究所完成，成果发表在杂志《nature communications》。

首先，研究人员为了准确检测daf-2的内源性表达模式，研究人设计了两种检测策略，一种是针对蛋白质的检测策略，另一种是针对mRNA的检测策略（1a），结果显示daf-2与daf-16基因在线虫各组织内普遍表达（1bc，2bc）。研究人员利用生长素诱导蛋白降解系统（AID），特异性的在不同组织中分别降解DAF-2蛋白，发现肠道中的DAF-2蛋白被降解后可以使线虫寿命延长90%以上（3gh）。且通过蛋白降解系统诱导DAF-2蛋白降解，不会对线虫的生长发育，与繁殖能力造成影响（5ac）。

研究人员接下来对于DAF-2蛋白特异性降解的细胞进行测序，结果发现肠道内DAF-2蛋白缺失与全身DAF-2蛋白缺失，所造成的基因表达变化极为相似。富集结果显示，DAF-2蛋白缺失导致细胞内，蛋白质合成代谢通路与RNA合成代谢通路内，大量基因表达下调（6a）。此结果与饮食限制所诱导的长寿表型相匹配。有意思的是，除了肠内DAF-2到DAF-16的胞内信号调控外，其他组织中的DAF16蛋白也会因肠内DAF-2蛋白缺失而被激活，同样有助于延长寿命。

总之，该实验证实了肠道是胰岛素相关通路，调节寿命的主要作用部位。同时，该实验不仅仅说明了减少该通路中，蛋白质合成可以延长寿命，还提供了新的思路-通过管理RNA的代谢来调控寿命。